黑色素瘤相关抗原A4（Melanoma-Associated Antigen 4, MAGE-A4）是一种癌-睾丸抗原（Cancer Testis Antigen, CTA)，属于MAGE-蛋白家族。该家族蛋白可通过增强TRIM28/KAP1的泛素连接酶活性抑制P53，从而参与细胞生长、细胞周期和细胞凋亡的调控。其在多种肿瘤组织中高表达（如食管癌、头颈癌、肺癌、膀胱癌、黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌和胃癌等），而在除睾丸和胎盘外的正常组织中低表达，并具有免疫原性，这使其可以作为T细胞治疗的完美靶点。

以MAGE-A4为靶点的TCR-T细胞治疗

MAGE-A4在不同瘤种中的表达

MAGE-A4在多种实体瘤中均可见表达。一项在北美及欧洲31家研究中心开展的研究，对不同人种HLA+患者（含亚洲人群）MAGE-A4表达进行了分析，结果显示MAGE-A4蛋白表达阳性率在滑膜肉瘤中最高（70%, 140/201），另外所有研究的瘤种均有MAGE-A4表达，包括：黏液样/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）（40%, 27/67）、尿路上皮癌（32%, 30/93）、食管胃交界处癌（EGJ）（26%, 24/93）、卵巢癌（24%, 54/226）、头颈部癌（22%, 43/200）、食管癌（21%, 21/100）、黑色素瘤（16%, 39/243）、非小细胞肺癌（NSCLC）（14%, 63/457）和胃癌（9%, 6/70）。

MAGE-A4在不同肿瘤中的表达

MAGE-A4 TCR-T的临床获益

Afamitresgene autoeucel

Afamitresgene autoeucel (Afami-cel，上市名称为Tecelra）， 是FDA批准的首个用于治疗实体肿瘤的MAGE-A4 TCR-T细胞疗法。2024年8月2日，FDA根据SPEARHEAD-1研究批准了Afami-cel用于MAGE-A4表达及HLA-A2相应位点阳性，既往接受化疗的不可切除或转移性滑膜肉瘤患者。该研究共纳入52例受试者，在清淋化疗后接受了1.0×10⁹-10.0×10⁹的Afami-cel治疗。其中滑膜肉瘤（Synovial Sarcoma, SS）的受试者44例，黏液样/圆细胞脂肪肉瘤 (Myxoid round cell liposarcoma)8例。结果显示，滑膜肉瘤患者的客观缓解率（ORR）为39%(95%CI, 24%-55%)，中位无进展生存期（mPFS）为3.8（95%CI, 2.8-6.4）个月，中位总生存期（mOS）未达到（15.4-NE）。Afami-cel的I期研究(NCT03132922)也可观测到在其他瘤种中MAGE-A4 TCR-T治疗可能的抗肿瘤活性。例如，在入组的2例非小细胞肺癌及3例头颈肿瘤中分别观测到1例部分缓解（Partial Response, PR）患者。

Uzatresgene autoeucel

虽然Afami-cel含有CD4+和CD8+ T细胞，但传统上，CD4+T细胞对MHC i类限制性靶标（如MAGE-A4）的细胞毒功能有限。Uzatresgene autoeucel（uza-cel, AD-A2M4CD8）通过在CD4+T细胞上增加工程化的CD8α共受体表达，增强了CD4+ T细胞的能力从而增强抗肿瘤免疫反应，这可能会一定程度上提升该治疗的临床活性。

SURPASS研究是一项Uza-cel的1期临床研究，探索Uza-cel联合或不联合Nivolumab在晚期实体瘤中的安全性和抗肿瘤活性。研究纳入了56例晚期实体瘤患者，46例接受了uza-cel单药治疗，10例患者接受了uza-cel联合纳武利尤单抗治疗。结果显示，单药治疗组的ORR为34.8%（21.4%-50.3%），联合组为10%（0.3%-44.5%），两组的中位缓解持续时间分别为21周（95% CI: 12-38）和30周（仅1例）。针对不同瘤种患者缓解率的分析显示，卵巢癌（40%, 95%CI 16.3-67.7%）、头颈癌（75%, 95%CI, 19.4%-99.4%）和尿路上皮癌（57.1%, 95%CI 18.4%-90.1%）ORR较高，另外在食管-胃结合部肿瘤和滑膜肉瘤中也观测到了缓解。

SURPASS研究不同瘤种的缓解率

一项Uza-cel针对头颈癌和尿路上皮癌的关键2期试验（NCT05601752）正在进行中，预计到2025年将有数据公布。

“策反TGF-β”：通过MAGE-A4 TCR.CTBR12战略创造更强大的下一代TCR-T JWTCR001

2022年，2SeventyBio与JW Therapeutics宣布战略联盟，建立面向中国大陆、香港和澳门的细胞治疗转化和临床开发平台。此次合作旨在利用JW Therapeutics对中国未满足医疗需求和监管事务的理解，加速应用MAGE-A4 TCR.CTBR12策略的TCR-T细胞的开发。2024年Regeneron完成对2SeventyBio的并购整合，继续对该产品进行开发。

CTBR12翻转受体保留了TGF-β结合的细胞外结构域，但用促炎信号结构域（如CD28或细胞因子受体相关结构域，特别是IL-2/IL-15受体部分）取代了TGF-β受体的细胞内信号结构域。这一重组指导信号通路启动免疫激活信号，而不是通常由TGF-β参与的免疫抑制性smad依赖或非smad依赖通路。采用CTBR12技术，MAGE-A4 TCR.CTBR12策略积极地将TGF-β的抑制影响转化为工程T细胞的激活信号。临床前模型表明，CTBR12的共表达显著增强了T细胞中的抗原依赖性反应，同时保持了良好的安全性。这种调整使治疗能够解决有效免疫治疗的主要障碍，克服Tecelra无法规避的TGF-β驱动的肿瘤微环境的抑制。JWTCR001独特的CTBR12翻转受体，能够将TGF-β信号转化为刺激信号，可以作为一种新的改进，解决重度治疗的广谱实体肿瘤的治疗挑战。临床前研究表明，这种工程TCR在体内的效力至少是Tecelra TCR的五倍。使用黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤模型进行肿瘤消除的测试，MAGE-A4 TCR.CTBR12策略已经显示出增强肿瘤细胞裂解，这有望转化为改善的临床结果。

下一代MAGE-A4 TCR-T细胞（JWTCR001）的临床研究目前正在招募

MARVEL是一项应用JWTCR001在晚期实体瘤中开放性的I期首次人体研究，计划最多纳入20例受试者。主要目的是探索在实体瘤中的安全性和耐受性，以及II期推荐剂量（RP2D）。目前，该临床研究正在中国招募中。

主要入选标准

1. 自愿签署预筛知情同意书。
2. 年龄18岁至75岁（含），男女不限。
3. 经病理组织学确诊的实体肿瘤，包括食管鳞癌（含胃-食管交界部鳞癌）、滑膜肉瘤、卵巢癌、鳞状非小细胞肺癌。
4. 外周血HLA分型检测提示，至少匹配下列一个位点：HLA-A*02:01、HLA-A*02:02、HLA-A*02:04、HLA-A*02:05、HLA-A*02:06、HLA-A*02:08。
5. 新鲜肿瘤组织样本或FFPE标本（预筛选前3年内取样）经免疫组织化学（IHC）检测MAGE-A4表达强度呈++或+++。

参考文献

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[2] Wang T , Navenot J M , Rafail S ,et al.Identifying MAGE-A4-positive tumors for TCR T cell therapies in HLA-A02-eligible patients[J].Molecular therapy. Methods & clinical development, 32(2):101265[2025-04-24].DOI:10.1016/j.omtm.2024.101265.

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关于药明巨诺

药明巨诺（股份代码：2126）是一家独立的、创新型的生物科技公司，专注于研发、生产及商业化细胞免疫治疗产品，并致力于以创新为先导，成为细胞免疫治疗引领者。创建于2016年，药明巨诺已成功打造了国际领先的细胞免疫治疗的综合性产品开发平台，以及涵盖血液肿瘤、实体肿瘤和自身免疫性疾病的细胞免疫治疗产品管线。药明巨诺致力于以突破性、高质量的细胞免疫治疗产品给中国乃至全球患者带来治愈的希望，引领中国细胞免疫治疗产业的健康规范发展。欲了解更多详情，请访问：www.jwtherapeutics.com。

关于瑞基奥仑赛注射液（商品名：倍诺达^®）

瑞基奥仑赛注射液（简称relma-cel，其血液肿瘤适应症的商品名：倍诺达^®）是药明巨诺在巨诺医疗（百时美施贵宝旗下的公司）的CAR-T细胞工艺平台的基础上，自主开发的一款靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗产品。作为药明巨诺的首款产品，瑞基奥仑赛注射液已被中国国家药品监督管理局批准三项适应症，包括治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）、治疗经过二线或以上系统性治疗的成人难治性或24个月内复发的滤泡性淋巴瘤（r/r FL），以及治疗经过包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)治疗在内的二线以及系统性治疗的成人复发或难治性套细胞淋巴瘤(r/r MCL)，成为中国首个获批为1类生物制品的CAR-T产品。倍诺达^®也是一款获得“重大新药创制”专项、新药上市申请优先审评资格及突破性治疗药物认定等三项殊荣的CAR-T细胞免疫治疗产品。

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